受孕這件事情，過去在大家的心中一直都是很「隨緣」、「命中注定」的事情，但在這二十年來，隨著不孕症的技術愈發進步之後，我們找到了很多造成不孕的原因們。
而哪類的人需要考慮去找不孕的原因呢?
- 結婚一年，沒有避孕措施，積極懷孕達一年。
- 35歲以上，沒有避孕措施，嘗試受孕至少六個月
首先，月經不規則 (Irregular menstruation) 甚至無月經(Amenorrhea) 其實是造成不孕常見的原因，因為這兩類的問題會造成「排卵功能異常(Ovulation dysfunction)」，而這類不排卵造成的不孕(Anovulatory infertility)，包含主要四個原因 :
- 性腺激素功能低下症 (Hypogonadotropic hypogonadism) :
這樣想比較簡單，發出命令的大腦指揮官(下視丘、腦下垂體)因故失去功能，導致卵巢無功能。 - 原發性卵巢功能不全 (Primary ovarian insufficiency) :
以前稱為卵巢早衰症，原本一般女性的停經年齡在45-55歲之間，但如果40歲前就停經就要懷疑是否是卵巢早衰的問題，除了要排除很多代謝、基因異常的問題之外，基本上目前醫學上是無解。但若是年輕時抽檢檢查出來卵巢存量太低，也可以及早凍卵或生育。 - 高泌乳素血症 (Hyperprolactinemic anovulation) :
約占了排卵功能異常的5%-10%，其實泌乳素就是幫助分泌乳汁的，所以在哺乳時期的媽媽體內濃度本來就很高，而且泌乳素高的時候還會順道阻止排卵，原理是為了讓還在照顧幼兒的媽媽不要太早又受孕、減少育兒的時間。但如果是年輕育齡期的女性泌乳素過高就是問題了，臨床上我們會從壓力、懷孕、藥物造成及腦下垂體腫瘤、甲狀腺等問題來做著手來檢查。此類疾病目前是有藥物可以來做控制的。 - 多囊性卵巢 (PCOS) :
為何大象把多囊放在壓軸呢? 其實是因為多囊性卵巢在排卵功能異常中的比例是「最高的」，占了大約70%-85%，而背後的原因很複雜，除了雄性素過高、胰島素阻抗造成的高胰島素血症之外，甚至連下視丘的分泌異常都會影響下游的激素，讓濾泡無法好好長大、進而排卵。但好消息是，針對多囊性卵巢造成的不孕問題，我們目前的武器有很多種。今天大象就是特別來分享裡面最主要的武器。
大家想到人工生殖(Artificial reproductive technology)，可能最耳熟能詳的是「試管嬰兒」、「人工授精」等方法，但其實在這類方法之前，我們最常使用的是「口服排卵藥」。
口服排卵藥目前在市面上主要有兩種，分成傳統的Clomiphene(喜妊、可洛米分)以及新型的Letrozole(復乳納)，在仔細介紹他們之前，大象醫師先問一個問題 :
Q : 排卵藥能幫助排卵的原理是?
A : 排卵是一連串複雜的事情混和在一塊，首先
- 下視丘就像是公司總裁，要能夠分泌「促性腺激素釋放激素(ＧｎＲＨ)」指揮下面的執行長下視丘。
- 身為執行長的下視丘，接著利用分泌「促性腺激素(Gonadotropin)」，尤其是其中的「濾泡刺激素(FSH)」是主要讓濾泡長大的激素。
- 下面的基層員工「濾泡(Follicles)」隨著「濾泡刺激素(FSH)」而逐漸長大，長大的過程中開始分泌「雌激素(Estrogen」」，當其中一顆濾泡長到夠大的時候，雌激素也隨之升高，開始回頭阻止更多的「濾泡刺激素(FSH)」分泌、也同時刺激另一個激素「黃體生成激素(LH)」快速分泌，進而排出濾泡內的卵子。
而排卵藥的作用就是在減少第三點(3)中濾泡生成的雌激素，讓「濾泡刺激素(FSH)」會繼續分泌，讓多囊性卵巢或是排卵功能異常的女孩的濾泡，可以持續長大。
但要記得一個重點 : 濾泡長大不代表裡面的卵子一定會排出來，有的時候仍需要外界藥物的幫忙，像是破卵針等等。
- Clomiphene 的介紹 :
Clomiphene商品名為喜妊或是可洛米分，是一種藉由阻斷部分雌激素的受體，來讓上游的FSH持續分泌，讓濾泡長大。進而讓女性自然排卵的機會增加而增長受孕率。
使用方式是從月經週期的第二天到第五天之間開始服用，每天吃50毫克連續吃五天，有部分的人需要吃到100毫克。
而Clomiphene雖然會增加受孕率，但卻可能會影響子宮內膜厚度，也有些證據指出Clomiphene會讓子宮頸的黏液增加，使精蟲不易通過。
服用藥物後，大部分的女性吃其實都適應良好，但有少數人有輕微的副作用如 : 腹脹、噁心嘔吐、食慾不振或是情緒低落等。
此外，因為Clomiphene是經由肝臟代謝進而由糞便排出的，所以要是有肝功能異常、疑似肝臟惡性腫瘤、或是有疑似惡性的卵巢腫瘤的族群，都不建議使用。
- Letrozole的介紹 :
而另一種較新型的排卵藥稱為Letrozole，商品名為復乳納，為一種第三代芳香酶轉化酵素的抑制劑(Aromatase inhibitor)，是藉由阻止雄性素轉為雌激素的方式來誘導濾泡長大、排卵的藥物。
使用方式是在月經的第二天到第五天開始使用，每天1-5毫克(復乳納是2.5毫克)，連續使用五天，促進濾泡長大。因為芳香酶轉化酵素在人體內到處都有，包含腦、肝臟、肌肉、脂肪細胞跟乳房，所以使用Letrozole可以降低97%以上的雌激素製造。
也因為Letrozole不是直接的阻斷雌激素，所以對子宮內膜厚度比較沒有影響，也沒有像Clomiphene會有增加子宮頸黏液的問題。
Letrozole主要是經由腎臟排泄，常見的副作用方面有熱潮紅、噁心以及疲勞。此外，若是有嚴重的肝腎功能異常或是對藥物成分過敏者，禁止使用。
對於多囊性卵巢何者比較好?
如果先排除多囊性卵巢來看，我們從這篇在Fertility and sterility發表的文章來看，他們比較了整體的總排卵率(Cumulative ovulation rate)跟總活產率(Cumulative live birth rate)。
- 總排卵率(Cumulative ovulation rate) : Letrozole組別是62%(834/1354療程數) ; Clomiphene組別是48%(688/1425療程數)，Letrozole勝。
- 總活產率(Cumulative live birth rate) : : Letrozole組別是27.5%(103/374) ; Clomiphene組別是19.1%(72/376)，Letrozole勝出。
但比較不同的是，在BMI>30.3的組別中，Letrozole的總活產率是更顯著大於Clomiphene組別的。
看完了非針對多囊性卵巢的賽前賽，目前暫時是以Letrozole勝出，接下來我們來針對多囊性卵巢來把兩種藥物放上壘台吧!
我們先來看看超知名的期刊「新英格蘭醫學雜誌NEJM」，這篇的名字就是「Letrozole versus Clomiphene for Infertility in the Polycystic Ovary Syndrome」，他們把750位病人平均隨機分給兩種藥物。
最後發現，在活產率(Live birth rate)方面，不管是整體的比較、還是把組別分成(1)BMI<30.3 (2)30.3<BMI<39.4 (3)BMI>39.4。全部的活產率都是Letrozole比較好，藉此奠基了Letrozole的勝利基石。
讓我們再找更多證據來看看，在2017年於期刊「Human Reproduction」中，一樣也是針對159位多囊性卵巢的女性做隨機雙盲的分配。一組是每天用50毫克的Clomiphene ; 一組是每天2.5毫克的Letrozole。
在比較後發現，不管是懷孕率(Pregnancy rate)、活產率(Live birth rate)還是排卵率(Ovulation rate)都是Letrozole勝。
其實大象醫師還有一些研究沒有放上來，但NEJM那一篇研究真的是奠定了Letrozole在多囊性卵巢中的地位。美國婦產科醫學會原本在2014年針對有多囊性卵巢症候群且BMI>30的族群建議使用Letrozole。但到了2018年的建議，則是針對「全部的多囊性卵巢症候群」都建議使用Letrozole來當作誘導排卵的藥物。
最後，大象醫師要說，統計上的建議是針對一個群體來看，但每位病人對於藥物的反應不同，所以臨床上使用口服的排卵藥，仍要尊重自己醫師的用法，而若有任何副作用也請一定要反映。
希望大家對於口服排卵藥有更多的理解了。
